EUCT number:2022-503027-10-00; Protocol code:IBD-EEN-RICH_01

• Bei Morbus Crohn handelt es sich um eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung.
• Betroffene mit Morbus Crohn zeigen im Vergleich zu gesunden Personen Unterschiede in der Zusammensetzung der Mikroorganismen im Darm(Darm-Mikrobiota). Man kann sagen, dass auch die Darm-Mikrobiota bei Morbus Crohn erkrankt ist.
• Die „erkrankte“ Darm-Mikrobiota ist für die bei Morbus Crohn typischen Entzündungen mit verantwortlich.
• Die Ernährung kann die Zusammensetzung der Darm-Mikrobiota wesentlich beeinflussen.
• Eine exklusive Ernährungstherapie (ausschließlicher Verzehr einer „Astronautenkost“ über 7-8 Wochen) ist bei Kindern und Jugendlichen die Therapie der ersten Wahl, um die Entzündung im Darm abheilen zu lassen. Auch bei Erwachsenen kann sie wirksam eingesetzt werden.
• Unter einer Ernährungstherapie verändert sich die Darm-Mikrobiota der Patienten und die entzündete Darmschleimhaut heilt ohne weitere Medikamente ab. Leider hält diese Veränderung nicht dauerhaft an: wenn wieder normale Lebensmittel verzehrt werden, kann es bei einem Teil der Betroffenen wieder zu Entzündungen im Darm kommen.
• Die Übertragung von Mikroorganismen, die aus dem Stuhl gesunder Spender gewonnen und dann einem Betroffenen verabreicht werden, wird Fäkaler Mikrobiota Transfer (FMT)genannt. Die Idee ist, dass diese Mikroorganismen sich im Darm des Patienten ansiedeln und wichtige die Aufgaben der erkrankten Mikrobiota im Darm übernehmen. Dadurch könnte möglicherweise ein Wiederauftreten der Entzündung (Rezidiv) vermieden werden.

• FMT wird bereits erfolgreich zur Behandlung einer Infektionskrankheit (Clostridioides difficile) eingesetzt. Auch für Morbus Crohn gibt es erste Studien mit FMT. Für den FMT bei Kindern und Jugendlichen mit Morbus Crohn liegen bislang nur wenige Daten vor.
• Bei der EEN-RICH-Studie wird die FMT erstmals direkt im Anschluss an eine exklusive Ernährungstherapie durchgeführt. Die Ernährungstherapie soll es den Spender-Mikroorganismen erleichtern, sich im Darm der Patienten anzusiedeln.  Während der Teilnehmer nach und nach wieder normale Lebensmittel verzehrt, schluckt er über einen Zeitraum von 8 Wochen regelmäßig FMT-Kapseln mit Spender-Mikroorganismen oder mit einem Schein-Präparat (Placebo). Die Annahme ist, dass der FMT die erkrankte Darm-Mikrobiota des Studienteilnehmers stabilisieren und dadurch das Wiederauftreten der Entzündung vermieden werden könnte.

• Sie oder Ihr Kind sind an Morbus Crohn erkrankt oder die Erkrankung wir derzeit bei Ihnen vermutet und abgeklärt?
• Sie oder Ihr Kind sind zwischen 14 und 45 Jahre alt? (für 2. Rekrutierungsphase: Sie oder Ihr Kind sind zwischen 8 und 45 Jahre alt?)

Dann könnten eine Teilnahme an dieser Studie für Sie oder Ihr Kind für Sie interessant sein!

Sie können übrigens auch an der Studie teilnehmen, wenn Sie bereits Medikamente zur Behandlung des MC (Standardtherapie) erhalten, sofern dabei bestimmte Bedingungen erfüllt sind.
Die persönlichen Ansprechpartner*innen werden weitere Ein- und Ausschlusskriterien der Studie gern mit Ihnen vorab in einem Telefonat besprechen.

Die Studie gliedert sich in 3 Phasen und dauert insgesamt 40 Wochen. In dieser Zeit sind 20 Besuche am Studienzentrum geplant.

Folgende Untersuchungen oder Maßnahmen sind geplant:

• Körperliche Untersuchung
• Blutabnahmen
• Untersuchungen von Urin- und Stuhlproben
• Ultraschall des Darms
• Ausfüllen von verschiedenen Fragebögen zur Krankheitsaktivität, Ernährungsgewohnheiten und Lebensqualität.

• Eine exklusive Ernährungstherapie führt zu einer raschen Besserung der Beschwerden und zu einer Abheilung der Darmschleimhaut. Außerdem wirkt sich eine Ernährungs-Therapie positiv auf Gewicht und Knochengesundheit aus. 
•  Aufgrund der bisherigen Forschungsergebnisse erhoffen sich die Verantwortlichen der Studie durch die Behandlung mit FMT-Kapseln eine positive und dauerhafte Veränderung der Darm-Mikrobiota, die eine Rückkehr der Entzündung bei Patienten mit Morbus Crohn verhindert. Wenn dies zutreffen sollte, könnten zum Beispiel andere Medikamente zur Vermeidung eines erneuten Entzündungsschubes eingespart oder zumindest niedriger dosiert werden. Das ist bisher jedoch nicht nachgewiesen. Es kann deshalb sein, dass diese Behandlung für Sie keinen Nutzen haben wird.
   

Der Fäkale Mikrobiota Transfer (FMT) kann Nebenwirkungen haben, die über die Risiken der Standardbehandlungen hinausgehen. Dazu gehört vor allem das Risiko, dass unter der Behandlung mit FMT- oder Placebo-Kapseln ein Schub auftritt, d.h. die Symptome des Morbus Crohn kehren zurück oder verstärken sich. Daneben sind leichtere Nebenwirkungen zu erwarten, die von selbst wieder zurückgehen, wie etwa Bauchschmerzen, Durchfall, Blähungen und Übelkeit. In seltenen Fällen können aber auch andere, schwere Nebenwirkungen auftreten.

• Die Besuche an den Studienzentren sind je nach persönlicher Situation mit einem gewissen Aufwand verbunden. 
• Die Durchführung der exklusiven Ernährungstherapie für 8 Wochen kann belastend sein.
• Die im Rahmen der Studie regelmäßig durchgeführten Untersuchungen sind in der Regel nur mit sehr geringen Belastungen und sehr geringen Risiken (Blutentnahme) verbunden. Es werden keine „invasiven“ Untersuchungen durchgeführt (wie z.B. Magen- oder Darmspiegelung). Es erfolgen auch keine Untersuchungen, bei denen Sie oder Ihr Kind einer Strahlenbelastung ausgesetzt würden. 
   

• Wenn Sie oder Ihr Kind sich entscheiden, an der Studie teilzunehmen, sollte dies auf Ihrer ehrlichen Absicht beruhen, alle Studientermine wahrzunehmen. Ein Abbrechen der Teilnahme ist aber jederzeit und ohne Angabe von Gründen möglich. 
• Es kann auch sein, dass der Studienarzt/die Studienärztin in bestimmten Fällen Ihre Teilnahme abbrechen muss. 
   

Die Studie wird durch den Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust gefördert.

Das Vorhaben wurde am 19. Juli 2023  zustimmend von folgender Ethikkommission bewertet:
Ethikkommission I der Universität Heidelberg (Ethikkommission der Medizinischen Fakultät Heidelberg) 
Alte Glockengießerei 11/1 
Heidelberg 

Ihre Daten werden entsprechend der geltenden Datenschutzbestimmungen vertraulich behandelt. Nur wenige Personen aus dem Studienteam haben Zugang zu Ihren personenbezogenen Daten (z.B.  Namen, Adresse, Telefonnummer) und sind der Geheimhaltung verpflichtet. Ihre Daten werden nur in pseudonymisierter Form verarbeitet, das bedeutet ohne Ihren Namen, sondern nur mit einer Nummer. Die Zuordnung Ihres Namens zu dieser Nummer ist nur den wenigen Personen an Ihrem Studienzentrum möglich. 

•    Insgesamt sind deutschlandweit 6 Studienzentren an der EEN-RICH-Studie beteiligt. - Die Kontaktdaten sind weiter unten angegeben.
•    Drei der Zentren ermöglichen die Teilnahme von Kindern und Jugendlichen. 

Übersicht der Studienzentren:
Teilnahmemöglichkeit in folgenden Studienzentren für Patient*innen von
- 14 bis 45 Jahre: Berlin und München 
- 14 bis 18 Jahren: Erlangen 
- 18 bis 45 Jahre: Jena 
- 8 bis 14 Jahren: Berlin, München und Erlangen
(in 2. Rekrutierungsphase: 8 bis 18 Jahre in München, Berlin, Erlangen)
 

München (Studienleitung)
Klinikum der Universität München AöR
Kinderklinik und Kinderpoliklinik im Dr. von Haunersches Kinderspital 
Abteilung für pädiatrische Gastroenterologie & Hepatologie 
Lindwurmstr. 4, 80337 München
Leitender Prüfarzt: PD Dr. med. Tobias Schwerd
Telefon: +49-(0)89-44005-7855
Email: eenrich-studie[at]med.uni-muenchen.de

Klinikum der Universität München AöR
Medizinische Klinik und Poliklinik II 
Ziemssenstraße 5, 80337 München
Leitende Prüfärztin: PD Dr. med. Helga Török
Telefon: +49-(0)89-4400-32611
Email: CED-zentrum[at]med.uni-muenchen.de 

Berlin
Charité - Universitätsmedizin Berlin
Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Gastroenterologie, Nephrologie und Stoffwechselmedizin
Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin
Leitender Prüfarzt: Prof. Dr. med. Philip Bufler
Telefon: +49 (0)30 450 516012 / 34
Email: philip.bufler@charite.de  

Charité - Universitätsmedizin Berlin
Medizinische Klinik für Gastroenterologie, Infektiologie und Rheumatologie
Campus Benjamin Franklin
Hindenburgdamm 30, 12200 Berlin
Leitende Prüfärztin: Prof. Dr. med. Britta Siegmund
Telefon: +49 (0)30 450 514 828
Email: gastro-CED-studien[at]charite.de

Erlangen
Uniklinik Erlangen
Kinder- und Jugendklinik
Fachbereich Pädiatrische Gastroenterologie, Hepatologie, Endoskopie
Loschgestraße 15, 91054 Erlangen
Leitender Prüfarzt: Prof. Dr. med. André Hörning
Telefon: +49-(0)9131-8533118
Email: Gastroenterologie.Kinder[at]uk-erlangen.de

Jena
Unikversitätsklinikum Jena
Klinik für Innere Medizin IV - Gastroenterologie, Hepatologie, Infektiologie, Interdisziplinäre Endoskopie
Am Klinikum 1, 07747 Jena
Leitender Prüfarzt: Dr. med. Johannes Stallhofer
Telefon: +49-(0)3641-9324247
Email: gastro[at]med.uni-jena.de  

Ist die Teilnahme an der Studie kostenlos? 
Ja. 

Verdiene ich etwas, wenn ich an der Studie teilnehme? 
Nein. Es ist aus ethischen Gründen nicht erlaubt, Studienteilnehmern ein Honorar zu bezahlen. Sie erhalten aber eine geringe Aufwandsentschädigung (Pauschale) für jeden erfolgten Studientermin, um damit Ihren Aufwand für Fahrt – und Verpflegungskosten auszugleichen. 
Habe ich ein Recht darauf, an der Studie teilzunehmen?
Nein. Für eine Teilnahme sind bestimmte Voraussetzungen nötig. Wenn Sie oder Ihr Kind alle Voraussetzungen erfüllen und noch Teilnehmer gesucht werden, können Sie teilnehmen. Sind die Voraussetzungen nicht erfüllt, bitten wir um Verständnis, dass wir keine Ausnahmen machen können. Wenn die Voraussetzungen zu einem späteren Zeitpunkt erfüllt und noch Teilnehmer gesucht werden, bitten wir Sie, sich erneut mit einem Studienzentrum in Verbindung zu setzen.  
 
Was passiert nach dem Kontakt mit dem Studienzentrum? 
Wenn Sie sich nach dem ersten telefonischen Gespräch mit einem/ Mitarbeiter/in des Studienzentrums weiterhin für eine Teilnahme interessieren, wird ein Termin am Studienzentrum vereinbart. Hier lernen Sie bzw. Ihr Kind den/die Studienarzt/-ärztin persönlich kennen. Er oder sie klärt Sie ausführlich über die Einzelheiten der Studie auf und überprüft, ob Sie oder Ihr Kind für die Studienteilnahme geeignet sind. Sie erhalten sämtliche Informationen schriftlich und können sich diese in Ruhe durchlesen. Kinder und Jugendlichen erhalten die Informationen in altersentsprechender Form. Nach dem Termin entscheiden Sie gemeinsam mit Ihrem behandelnden Arzt über die Teilnahme. Wenn Sie sich für die Teilnahme entschieden haben, unterschreiben Sie und Ihr/e Studienarzt/-ärztin die Einwilligungserklärung. Erst im Anschluss beginnen die Voruntersuchung, bei der Ihr/e Studienarzt/-ärztin eine Reihe an Untersuchungen durchführt und die Krankengeschichte erfasst. Diese Maßnahmen dienen dazu herauszufinden, ob Sie oder Ihr Kind alle medizinischen Voraussetzungen erfüllen, um an der Studie teilzunehmen. Sofern die Ergebnisse dieser Voruntersuchung Ihre Eignung bestätigen, werden Sie in die Studie aufgenommen.

Was passiert, wenn ich die Behandlung nicht vertrage oder es mir schlechter geht?
In diesem Fall werden Sie mit dem Studienarzt entscheiden und ob es für Sie oder ihr Kind besser ist, direkt mit der Beobachtungsphase zur Sicherheit zu beginnen und keine weiteren Kapseln mehr einzunehmen. Möglicherweise schlägt Ihnen ihr Studienarzt dann auch eine andere Therapie vor.  

Wieso dauert die exklusive Ernährungstherapie 8 Wochen?
Für eine möglichst vollständige Abheilung der Darmschleimhaut hat es sich bewährt, die exklusive Ernährungstherapie für 8 Wochen einzuhalten. Insbesondere im Rahmen einer klinischen Studie wie der EEN-RICH-Studie ist es wichtig, die besten Voraussetzungen zu schaffen, um das Ansiedeln der Spender-Mikrobiota und eine Wirkung des fäkalen Mikrobiota Transfers (FMT) zu ermöglichen. 

Darf ich während der exklusiven Ernährungstherapie wirklich nichts Anderes zu mir nehmen?  
Um den Erfolg der Ernährungstherapie nicht zu gefährden, soll außer Wasser ausschließlich die Formelnahrung getrunken werden. Die Menge an Formelnahrung wird individuell festgelegt, so dass jeder Teilnehmer ausreichend mit Energie und Nährstoffen versorgt wird. Dadurch kann auch ein bestehender Nährstoffmangel ausgeglichen werden.
 
Wie werden die Stuhl-Spendenden ausgewählt? 
Die Auswahl von Stuhl-Spendenden geschieht äußerst sorgfältig in mehreren Schritten mittels wiederholten Fragebögen, ärztlichen Untersuchungen und Tests im Blut und im Stuhl. Spender müssen sehr gesund sein, eine gesunde Darm-Mikrobiota haben und sich einer ausführlichen Voruntersuchung unterziehen. Nur wenn alle Untersuchungen unauffällig sind, wird ein Spender akzeptiert. Zusätzlich wird jede Stuhlspende auf Krankheitserreger getestet. Damit wird das Risiko der Übertragung einer Infektion über die Mikroorganismen aus dem Spender-Stuhl bis auf ein sehr kleines Restrisiko minimiert.

Wieso kommt bei der Studie ein Scheinmedikament (Placebo) zum Einsatz? 
Ein Scheinmedikament ist eine wichtige Kontrolle in einer klinischen Prüfung, um Wirkungen und Nebenwirkungen möglichst genau zu erfassen.  
Auch wenn ein Teilnehmer das Scheinmedikament (Placebo) erhält, profitiert er von einer exklusiven Ernährungstherapie. 

Was bedeutet „doppelblind“? 
Um sicherzustellen, dass weder der Studienteilnehmer noch der behandelnde Arzt (bewusst oder unbewusst) einen Einfluss auf den Studienverlauf oder die Datenerhebung nimmt, ist es wissenschaftlicher Standard, klinische Studien nach Möglichkeit immer im Doppelblindverfahren durchzuführen. Das bedeutet, dass weder der Teilnehmer noch die beteiligten Studienärzte oder Mitarbeiter des Studienteams wissen, ob der Patient das Prüfmedikament (in diesem Fall den fäkalen Mikrobiota-Transfer) oder ein Scheinpräparat (Placebo) erhält. 
 

Was ist Morbus Crohn? 
•    Morbus Crohn gehört zu den chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen. Die Entzündung kann verschiedene Abschnitte des Verdauungstrakts betreffen und chronisch aktiv oder schubweise verlaufen.
•    Warum eine Person an Morbus Crohn erkrankt, ist bisher nicht vollständig verstanden. Sehr wahrscheinlich handelt es sich um ein Zusammenspiel aus Genen (Erbanlagen), Einflüssen aus der Umwelt und dem Immunsystem. 
•    Bei der weltweit starken Zunahme von Morbus Crohn liegt es nahe, dass Umweltfaktoren eine wesentliche Rolle spielen. Da sich die Entzündung bei Morbus Crohn vor allem im Darm abspielt ist anzunehmen, dass die Ernährung und die Mikroorganismen im Darm (= Darm-Mikrobiota) eine wichtige Rolle spielen. Die Entzündung im Darm ist Folge einer zu aktiven Antwort des Darm-Immunsystems auf die Mikroorganismen im Darm. 
•    Ziel der Behandlung des Morbus Crohn ist eine langfristige Entzündungsfreiheit mit vollständiger Erholung der Darmschleimhaut als Voraussetzung für einen gesunden Magen-Darm-Trakt. Dadurch wird auch das Risiko für weitere Beschwerden (Komplikationen) verringert.
•    Aktuelle medikamentöse Therapien zielen darauf ab, das überaktive Immunsystem zu unterdrücken, sie behandeln aber nicht die veränderte Darm-Mikrobiota als mögliche Ursachen der Entzündung. 

Mikrobiota und Morbus Crohn 
•    Der Begriff Mikrobiota umschreibt die Zusammensetzung aller Mikroorganismen eines bestimmten Organs, dazu zählen alle dort angesiedelten Bakterien, Viren, Einzeller oder Pilze. Alle Mikroorganismen des Darms werden zusammen als „Darm-Mikrobiota“ bezeichnet. Die Zusammensetzung und gesunde Funktion der Mikroorganismen im Darm kann sich durch äußere Einflüsse (wie z.B. die Ernährung) verändern. 
•    Die Rolle der Darm-Mikrobiota für die Entstehung und Aufrechterhaltung des Morbus Crohn ist Gegenstand aktueller Forschung. 
•    Es ist bereits bekannt, dass sich die Darm-Mikrobiota bei Patienten mit Morbus Crohn deutlich von Gesunden unterscheidet. Bakterien, welche eine Entzündung fördern, werden vermehrt gefunden. Andere Bakterien wiederrum, welche Entzündungen bremsen können, sind verloren gegangen. 
•    Bei Kindern mit Morbus Crohn wurde gezeigt, dass Antibiotika und Ernährung die Mikrobiota maßgeblich beeinflussen. Eine abnehmende Entzündung im Darm geht mit einer Erholung der Mikrobiota einher.
•    Eine Umstellung der Ernährungsweise kann die Darm-Mikrobiota relativ schnell verändern. Deshalb kann Ernährung unter Umständen dazu genutzt werden, die Zusammensetzung der Mikroorganismen positiv zu  beeinflussen. 
•    Erste Ergebnisse aus Tiermodellen und klinischen Studien zeigen, dass Änderungen der Darm-Mikrobiota auch zur Therapie des Morbus Crohn nützlich sein könnten.

Exklusive Ernährungstherapie
•    Exklusive Ernährungstherapie (EET, engl. Exclusive enteral Nutrition, EEN) bedeutet die ausschließliche Ernährung mit einer Formelnahrung für 7 bis- 8 Wochen.
•    Bei Kindern und Jugendlichen mit Morbus Crohn ist sie die Therapie der ersten Wahl, um eine akute Entzündung zur Abheilung zu bringen. Es gibt nur wenige Nebenwirkungen und handelt sich nicht um ein Medikament. Daher ist sie einer Behandlung mit Kortison deutlich überlegen. 
•    Auch im Erwachsenenalter ist die exklusive Ernährungstherapie sehr wirksam, wird aber in westlichen Ländern nicht standardmäßig eingesetzt. In Japan hingegen ist sie auch bei Erwachsenen die Erstlinientherapie.
•    Die Zufuhr erfolgt als Trinklösung, die aus einem Pulver (Formelnahrung) mit Wasser angerührt wird. 
•    Die für die Ernährungstherapie verwendete Nahrung ist gut verträglich und deckt den täglich erforderlichen Energie- und Nährstoffbedarf vollständig ab. Dadurch kann auch ein Mangel an Nährstoffen ausgeglichen werden.
•    Unter exklusiver Ernährungstherapie kommt es zu einer Änderung in der Zusammensetzung und Funktion der Darm-Mikrobiota. 
•    Die exklusive Ernährungstherapie könnte daher als erster Schritt die Darm-Mikrobiota beeinflussen und sie für eine neue, gesunde Mikrobiota vorbereiten. 
•    Im nächsten Schritt soll die Übertragung von Mikroorganismen aus dem Stuhl gesunder Spender (Fäkaler Mikrobiota Transfer, FMT) dazu dienen, wichtige Funktionen der erkrankten Mikrobiota zu übernehmen und sie dauerhaft zu stabilisieren. Es ist noch nicht klar, ob diese Annahmen zutreffen. 

Fäkaler Mikrobiota Transfer (FMT)
•    Als fäkaler Mikrobiota-Transfer (FMT) wird die Übertragung der Darm-Mikrobiota aus dem Stuhl eines gesunden Spenders in den Darm eines Patienten bezeichnet. Diese Behandlung soll die Darm-Mikrobiota des Patienten und die damit in Verbindung stehenden Erkrankungen günstig beeinflussen.
•    Wie wirksam der FMT sein kann, zeigt sich eindrucksvoll bei der Behandlung einer Darm-Infektion mit dem Bakterium Clostridioides difficile. Diese Infektion ist weltweit die häufigste Ursache für eine im Krankenhaus erworbene Durchfallerkrankung. Wenn eine Behandlung mit Antibiotika nicht wirkt, können die meisten Patienten durch eine FMT geheilt werden. Das trifft sowohl für Kinder als auch für Erwachsene zu. Seit 2014 ist die FMT in allen internationalen Leitlinien zur Behandlung der C. difficile Infektion aufgenommen. 
•    Der FMT beginnt mit der sorgfältigen Spenderauswahl und hat mehrere Stufen: 
o    ausführliche Erhebung der Krankengeschichte und Lebensstils des Spenders
o    wiederholte Untersuchungen des Spenders auf Krankheitserreger
o    ausführliche Tests der Stuhlspende auf Krankheitserreger 
•    Um einen FMT durchzuführen, muss der Spenderstuhl aufbereitet werden. Dabei wird der Stuhl zunächst verflüssigt und die festen Bestandteile (wie Nahrungspartikel) werden entfernt.
•    Die aus dem Spendendenstuhl gewonnenen Mikroorganismen werden schließlich in Kapseln verpackt und umgehend tiefgefroren. Nach einer Sperrfrist von 6 Wochen erfolgt eine erneute Untersuchung des/der Spendenden. Erst nach erneut unauffälligen Befunden werden die FMT-Kapseln für die Einnahme durch Patienten freigegeben. Damit wird sichergestellt, dass der Spender zum Zeitpunkt der Stuhlspende wirklich gesund war und keine noch unerkannte Infektion in sich trug, die sich erst in den folgenden Wochen feststellen lässt (Inkubationszeit). 
•    Nach dem Schlucken der gefrorenen Kapseln durch den Patienten werden die Mikroorganismen wieder lebensfähig und sollen sich in der Darm-Mikrobiota des Patienten ansiedeln. 
•    Auswertungen bisheriger Studien zu FMT bei Morbus Crohn zeigen, dass bei vielversprechender klinischer Wirksamkeit nur sehr milde und vorübergehende Nebenwirkungen auftraten.