Die Ursache der PSC ist unbekannt. Nach derzeitiger Hypothese fuhren immunologische Faktoren, ausgelöst durch eine infektiose oder toxische Substanz im Darm bei genetischer Bereitschaft zur Krankheitsauslosung in Darm und Leber.

Frühe klinische Symptome, die an eine cholestatische Lebererkrankung denken lassen sollten, sind Juckreiz und Anstieg der Leberwerte Gamma-GT und alkalische Phosphatase (AP). Sichtbare Gelbfarbung der Haut, lehmfarbene Stuhle und dunkler Urin sind spätere Symptome, die auf den gestörten Gallefluss hinweisen. Bei etwa 80% der Patienten mit PSC lassen sich Antineutrophile cytoplasmatische Antikorper (ANCA) nachweisen, ein möglicher Hinweis auf die Immungenese der Erkrankung.