Biotechnologisch hergestellte Antikörper und biosimilare Wirkstoffe

Hier finden Sie Informationen zu

1. Biotechnologisch hergestellten Wirkstoffen (Biologika/Biologicals): darunter

• TNF-α-Antikörper (wie Infliximab, Adalimumab und deren Biosimilare sowie Golimumab) bzw.
• α4β7-Integrin-Antikörper (Vedolizumab)
• Interleukin (IL) 12 und IL23-Antikörper (Ustekinumab): Weiter: Biologika

2. Biosimilaren Wirkstoffen (Biosimilare/Biosimilars): Eine Art "Generika" der Biologika. Aufgrund der Größe und des Herstellungsprozesseses sind diese Arzneimittel - bei gleicher Wirkung - nicht strukturell identisch (wie die "Generika" oder "Nachahmerprodukte"), sondern ähnlich (similar). Die DCCV hat im Februar 2015 ein Positionspapier zu Biosimilars veröffentlicht: Weiter: Biosimilare

3. "Arzneimittel unter zusätzlicher Überwachung":  ein auf der Spitze stehendes schwarzes Dreieck zur Kennzeichnung von Arzneimitteln, die auch nach der Markteinführung aus verschiedenen Gründen noch besonders überwacht werden: ▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung: Weiter: neues Kennzeichen

Die Einführung von Antikörpern (Biologika) gegen den Entzündungsbotenstoff Tumor-Nekrose-Faktor-alpha (TNF-α) hat vor über 15 Jahren die Therapie bei komplizierteren Verläufen bei Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa maßgeblich verbessert. Leider führen die aktuell vorhandenen Therapiemöglichkeiten nicht bei allen Patienten zum Erfolg und in manchen Fällen gehen sie auch mit unerwünschten Nebenwirkungen einher. Nach einer relativ langen Zeit mit wenigen Fortschritten in der Entwicklung von neuen pharmakologischen Therapien für Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa haben wir jetzt, aufgrund verschiedener erfolgreicher klinischer Studien, eine große Anzahl von vielversprechenden neuen Wirkstoffen. Die Substanzen verfügen über neue Wirkmechanismen und haben verschiedene Ansatzpunkte. Sie blockieren auf unterschiedliche Weise die Weiterleitung von Entzündungssignalen.
Henrike Lenzen, Oliver Bachmann, Zukünftige Biologika und kleine Moleküle. In Bauchredner (BR) 3/2016: Biologika und Biosimilars, S. 54f. (gekürzt).

Während des Treffens des Committee for Medicinal Products for human Use (CHMP) vom 23. bis 26. Mai 2016 hat die EMA die Zulassung für des TNF-alpha-Agonisten Adalimumab im pädiatrischen Bereich erweitert. Außer bei schwerer aktiver Erkrankung darf Adalimumab nun auch zur Behandlung des mittelschweren aktiven Morbus Crohn bei pädiatrischen Patient*innen ab dem Alter von sechs Jahren eingesetzt werden.

Adalimumab wird damit - neben anderen Indikationen bei CED "zur Behandlung folgender Erkrankungen bei Patient*innen angewendet, die nur unzureichend auf andere Behandlungen angesprochen haben oder bei denen diese nicht angewendet werden dürfen:

• Erwachsene und Kinder ab einem Alter von sechs Jahren mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn (einer Erkrankung, die eine Entzündung des Darms verursacht);
• mittelschwere bis schwere aktive Colitis ulcerosa (eine Erkrankung, die Entzündungen und Geschwüre in der Darmschleimhaut verursacht)."

Quelle: EMA, Humira (Adalimumab). Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit (EMA/207026/2016 | EMEA/H/C/000481). http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/000481/WC500050865.pdf (25.05.2016).

Infliximab ist bei Erwachsenen zur Behandlung des mäßigen bis schweren Morbus Crohn und zur Behandlung der Fistelbildung beim Morbus Crohn zugelassen, genauso wie bei ERwachsenen mit mittelschwere bis schwerer Colitis ulcerosa.
Seit 2007 darf Infliximab auch bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6-17 Jahren mit  einem schwergradigen, aktiven Morbus Crohn eingesetzt werden. 2012 hat Infliximab auch die Zulassung für Kinder und Jugendliche (von 6-17 Jahren) mit einer schweren Colitis ulcerosa erhalten.

Die für das zentrale Zulassungsverfahren für Humanarzneimittel zuständige Behörde ist die europäische Arzneimittelagentur (EMA) in London. Die wissenschaftliche Bewertung der Antragsunterlagen zur Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit einschließlich der Umweltverträglichkeit wird vom Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) vorgenommen. Er erstellt am Ende des Verfahrens ein wissenschaftliches Gutachten und gibt eine positive oder negative Empfehlung, die die Basis für die Entscheidung der Europäischen Kommission bildet. Nach Erteilung der Zulassung durch die Europäische Kommission publiziert die EMA einen abschließenden Bericht (EPAR).

Golimumab (Handelsname: Simponi®) ist ein humaner monoklonaler Antikörper (-mab, siehe G. Rogler, Monoklonale Antikörper zur Behandlung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen, BR 1/2007, 54-61). Es gehört wie Infliximab (Remicade®) und Adalimumab (Humira®) (und in der Schweiz und den USA auch Certolizumab pegol (Cimzia®)) zu den TNFα-Blockern. TNFα-Blocker wirken, indem sie die Funktion eines Proteins hemmen, das als Tumor-Nekrose-Faktor(TNF)-alpha bezeichnet wird, und so die Ausbreitung der Entzündungskaskade stoppen.
Bei Erwachsenen wird Golimumab schon seit 2009 zur Behandlung der Rheumatoiden Arthritis, der Ankylosierenden Spondylitis (Morbus Bechterew) und der Psoriasis-Arthritis angewendet. Die Psoriasis-Arthritis ist eine entzündliche Erkrankung der Gelenke, die in der Regel mit Psoriasis (Schuppenflechte), einer entzündlichen Erkrankung der Haut, einhergeht.
Das CHMP hat im Juli 2013 empfohlen (EMA/CHMP/365481/2013), die Zulassung von Golimumab auf die Behandlung von Colitis ulcerosa zu erweitern, was die Europäische Kommission im Oktober 2013 getan hat.
Mit Erteilung der Zulassung durch die Europäische Kommission ist Golimumab auch „für die Behandlung von mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa bei erwachsenen Patient*innen, die unzureichend auf eine konventionelle Therapie einschließlich Kortikosteroiden und Mercaptopurin (6-MP) oder Azathioprin (AZA) reagiert haben, oder die eine Unverträglichkeit oder medizinische Kontraindikationen für diese Therapien zeigen“, einsetzbar.

Vedolizumab (Entyvio ®) ist ein neu entwickelter humanisierter monoklonaler Antikörper. Während alle bisher zur Behandlung der CED verfügbaren Antikörper TNF-α blockieren, bindet Vedolizumab an ein Integrin.

Integrin-Blocker
Integrine, sogenannte Adhäsionsmoleküle, ermöglichen die Verbindung zwischen zwei Zellen. Vedolizumab unterbindet die Entzündungsaktivität, in dem es speziell α4β7-Integrin blockiert. Dies ist ein Rezeptor, den die Lymphozyten, die bei der Vermittlung von Entzündungsprozessen eine Rolle spielen, benötigen, um in den Darm einzuwandern.
Es ist damit im Unterschied zu Natalizumab „darmspezifisch“.
Natalizumab ist gegen das α4-Integrin gerichtet und verhindert auch, dass Entzündungszellen in das Gehirn einwandern. Daher ist es auch bei Multipler Sklerose wirksam. Weil unter einer Therapie mit Natalizumab eine seltene Viruserkrankung im Gehirn, eine „Progressive Multifokale Leukenzephalopathie“, auftreten kann und Natalizumab beim Morbus Crohn schlechter wirkt als Infliximab, wurde es in der EU zur Behandlung des Morbus Crohn nicht zugelassen“ (J. Preiß, Biologika: Neues und Bewährtes, Bauchredner 4/2008, S. 54-57, 56).

Zulassung 2014
Für Vedolizumab wurde im März 2013 bei der EMA ein Zulassungsantrag gestellt (für die Vereinigten Staaten bei der Food and Drug Administration (FDA) im Juni). Das CHMP hat im März 2014 empfohlen (EMA/CHMP/134524/2014), Vedolizumab (Handelsname: Entyvio®) für die beantragten Ausprägungen von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa zuzulassen, daraufhin erfolgte Ende Mai 2014 die Zulassung durch die Europäischen Kommission (die US-Arzneimittelbehörde FDA hat den Antikörper bereits Mitte Mai zugelassen).
Das Arzneimittel soll bei erwachsenen Patient*innen mit moderaten oder schweren Fällen der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn eingesetzt werden, die entweder auf konventionelle Therapie oder einen der Tumornekrosefaktor-alpha (TNF?)-Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegen eine entsprechende Behandlung aufweisen.

Zusatznutzen-Bewertung
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat laut Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelmarktes (AMNOG) die Aufgabe, für alle neu zugelassenen Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen sofort nach Markteintritt eine (Zusatz-)Nutzenbewertung durchzuführen (§ 35a SGB V). Deren Ergebnis ist die Entscheidungsgrundlage dafür, wie viel die gesetzliche Krankenversicherung für ein neues Arzneimittel mit einem neuen Wirkstoff zahlt. Am 8. Januar 2015 hat der G-BA einen Beschluss über den Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie gefasst: Mehr...

Eine Standortbestimmung
Eine erste rückblickende Bewertung von Vedolizumab nach der Einführung gibt ein Artikel im Heft 6 • 2015 der Zeitschrift für Gastroenterologie. Der beurteilt das Nebenwirkungsprofil und die Wirksamkeit in der Therapieeinleitung wie -erhaltung für den Anti-Integrin-Blocker positiv. Dabei scheint das Ansprechen im Vergleich zu den TNA-α-Antikörpern verzögert und die Wirksamkeit bei der Colitis ulcerosa etwas höher als beim Morbus Crohn (siehe S. Schreiber, A. U. Dignass, H. Hartmann, W. Kruis, G. Rogler, B. Siegmund, A. Stallmach, C. Witte, B. Bokemeyer. Vedolizumab bei Colitis ulcerosa und Morbus Crohn: eine Standortbestimmung. Z Gastroenterol 2015; 53(06): 591-602. DOI: 10.1055/s-0034-1399400).

Neuere Literatur:

• Severine Vermeire et al. Long-term Efficacy of Vedolizumab for Crohn’s Disease
  J Crohns Colitis (2017) 11 (4): 412-424. DOI: https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjw176
• Edward V. Loftus, Jr et al. Long-term Efficacy of Vedolizumab for Ulcerative Colitis.
  J Crohns Colitis (2017) 11 (4): 400-411. DOI: https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjw177

Ustekinumab (Stelara®) wird als „Mittel der zweiten Wahl" nach Versagen anderer Therapiealternativen in der Rheumatologie und Dermatologie bereits bei mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis (eine Erkrankung, die gerötete, schuppige Stellen auf der Haut verursacht) und aktiver psoriatrischer Arthritis (Gelenkentzündung in Verbindung mit Psoriasis) angewendet. Es ist als Injektionslösung in Durchstechflaschen oder Fertigspritzen erhältlich.
Bei Ustekinumab handelt es sich wie bei den bereits für die Behandlung der CED zugelassenen „Biologicals" um einen monoklonalen Antikörper (-mab), in diesem Fall aber nicht gegen Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-α, sondern gegen zwei andere an der Ausbreitung der Entzündung über mehrere Pfade beteiligte Botenstoffe, Interleukin (IL) 12 und IL23.

15. September 2016: Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) hat die Marktzulassung zur Behandlung des mittelschweren bis schweren aktiven Morbus Crohn empfohlen, die die Europäische Kommission daraufhin für die Anwendung auch bei "mittelschwerem bis schwerem Morbus Crohn (eine Erkrankung, die eine Entzündung des Darms verursacht) bei Erwachsenen, die auf andere Behandlungen nicht gut genug angesprochen haben oder diese nicht anwenden können" erteilt hat. Es folgt die Markteinführung in den einzelnen Ländern der EU.

Seit Juli 2019 ist Ustekinumab auch für die mittelschwere bis schwere Colitis ulcerosa zugelassen.

Literatur:

1. Danese S et al. J Crohns Colitis 2017  jjx079. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjx079 [Published: 02 June 2017]
2. Sandborn WJ et al. N Engl J Med 2012; 367:1519-1528. DOI: 10.1056/NEJMoa1203572
3. Sandborn W et al. AIBD 2015:Abstract O-001.
4. Feagan B et al. UEGW 2015:Abstract UEG15-LB-5668.
5. Sandborn W et al. DDW 2016:Abstract 768.
6. EMA. Stelara (Ustekinumab): Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit (EMA/636854/2016 | EMEA/H/C/000958). (pdf-Datei, englisch)
7. EMA. Stelara (Ustekinumab): Übersicht über Stelara und warum es in der EU zugelassen ist (EMA/165490/2020EMEA/H/C/000958)