Pressemitteilung, 5. Mai 2007

Ludwig-Demling-Forschungspreis 2007:
Entzündungseiweiße und T-Zellen: Kleine Akteure mit großer Wirkung

Leverkusen (DCCV) - Die Deutsche Morbus Crohn / Colitis ulcerosa Vereinigung e.V. (DCCV) hat am 5. Mai 2007 auf ihrer Jahrestagung in Tübingen den von der Falk Foundation e.V. (Freiburg) gestifteten Ludwig-Demling-Forschungspreis an zwei junge Mediziner aus München und Leipzig vergeben. Die beiden jeweils mit 12.500 Euro geförderten Vorhaben befassen sich mit genetischen Veranlagungen, Entzündungseiweißen und T-Zellen, die die Entstehung und den Verlauf von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) beeinflussen. 
PD Dr. Stephan Brand, wissenschaftlicher Mitarbeiter an der Medizinischen Klinik II des Universitätsklinikums Großhadern in München, untersucht in seinem Forschungsprojekt "die Rolle des IL-23-Zytokin-Systems beim Morbus Crohn". Beim Interleukin-23 handelt es sich um ein Entzündungseiweiß (Zytokin), und frühere Studien haben gezeigt, dass Varianten des IL-23-Rezeptor-Gens mit dem Morbus Crohn in Zusammenhang stehen. Nun soll untersucht werden, wie die zehn häufigsten dieser Varianten mit welchen anderen genetischen Veränderungen an bekannten "Crohn"-Genen (CARD15 und OCTN1/2) einhergehen und auf die Bildung von Entzündungseiweißen wirken. 
Dr. Dr. Holm Uhlig , Assistenzarzt an der Universitätskinderklinik in Leipzig, wird eine "In-situ-Analyse von muko-salen Foxp3+ regulatorischen T-Zellen" durchführen. Derartige Zellen haben im Mausmodell schon einen Einfluss auf Entzündungsgeschehen gezeigt. Nun soll ihr Verhalten im menschlichen Darm beobachtet werden, und dies insbesondere im Zusammenspiel mit Eiweißen, die ebenfalls Entzündungen regulieren. Eine besondere Aufmerk-samkeit des Projektes gilt auch der Einleitung des Zelltods (Apoptose) von Zellen der Darmschleimhaut. Da die regu-latorischen T-Zellen das Immunsystem lokal supprimieren können, könnte auf dieser Basis eine neue regenerative zelluläre Therapiestrategie entwickelt werden.
Die Verleihung des Ludwig-Demling-Forschungspreises stand im Mittelpunkt der Begrüßung zur Jahrestagung der DCCV in Tübingen. Ditmar Lümmen und Birgit Kaltz, Vorsitzender und stellvertretende Vorsitzende der DCCV, gratu-lierten den Stipendiaten und überreichten ihnen die Urkunden. Zusätzlich erhielten sie die Glückwünsche und Schecks der Dr. Falk Pharma GmbH in Freiburg. Die Laudationes hielt Professor Dr. med. Michael Gregor (Universi-tätsklinikum Tübingen).
Der Ludwig-Demling-Forschungspreis erinnert an den im Jahr 1995 verstorbenen Arzt Professor Dr. Ludwig Demling, der ein führender und weltweit hoch angesehener Fachmann für Erkrankungen der Verdauungsorgane gewesen ist. Der jährlich mit insgesamt 25.000,- Euro dotierte Preis soll  ein oder mehrere Forschungsvorhaben in Deutschland fördern, die Fragen der Diagnostik, Therapie, Prophylaxe und Pathophysiologie bei chronisch entzünd-lichen Darmerkrankungen thematisieren. Der Beirat der DCCV hat die Federführung bei der Begutachtung von An-trägen. (Vergabeverfahren und Leitfaden online unter www.dccv.de/stipendien).
Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sind chronisch entzündliche, in Schüben verlaufende Erkrankungen des Verdauungstraktes. Starke Bauchschmerzen, Gewichtsabnahme, allgemeine Erschöpfungszustände und häufige Durchfälle sind Hauptsymptome. Hinzu kommen Auswirkungen auf andere Organe und seelische Belastungen der Betroffenen. Die Ursachen sind trotz intensiver Forschungen bis heute noch weitgehend unbekannt. Deshalb be-schränkt sich die Therapie leider immer noch auf die Behandlung der Symptome. Bei der Colitis ulcerosa ist die Ausdehnung der Entzündung auf End- und Dickdarm beschränkt, während beim Morbus Crohn der gesamte Ver-dauungstrakt (von der Mundhöhle bis zum After) betroffen sein kann. In Deutschland sind nach Schätzungen der DCCV rund 300.000 Menschen von einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung betroffen.
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Kontakt: Susanne In der Smitten, Tel. 0214/87608-12, Fax: 0214/87608-88; Email: ssmitten@dccv.de
Diese Pressemitteilung ist auch im Internet abrufbar: www.dccv.de/news



Wissenschaftliche Zusammenfassung
des mit dem Ludwig-Demling-Forschungspreis 2007 ausgezeichneten Forschungsvorhabens von PD Dr. Brand (Klinikum der Universität München-Großhadern)
Die Rolle des IL-23-Zytokin-Systems beim Morbus Crohn
In Interleukin-23 (IL-23) ist ein neuartiges Zytokin der IL-12-Zytokin-Familie. Bestehend aus einer p19- und p40-Untereinheit wird es vor allem in Antigen-präsentierenden Zellen wie z.B. dendritischen Zellen gebildet. Es triggert die Aktivierung und Differenzierung von Th17-Zellen und führt dadurch zu einer verstärkten Bildung von proinflam-matorischen Zytokinen wie IL-17 und IL-22. Mehrere tierexperimentelle Studien zeigten eine wichtige Rolle für IL-23 bei intestinaler Entzündung. Dies wird durch eine aktuelle nordamerikanische Multicenter-Studie unterstützt, in der nachgewiesen werden konnte, dass bestimmte Genvarianten des IL-23-Rezeptors (IL-23) mit einem Morbus Crohn assoziiert sind. Allerdings wurde diese Studie bisher nicht bei europäischen CED-Patienten repliziert.
Darüber hinaus gibt es keine Untersuchungen zum Einfluss der verschiedenen IL-23R-Varianten auf den Krank-heitsphänotyp und deren funktionelle Konsequenzen bei Patienten mit M. Crohn. Es ist daher in dem hier vorgestell-ten Forschungsprojekt geplant, die 10 häufigsten IL-23R-Varianten in einem großen und gut phänotypisierten Kollek-tiv von Patienten mit M. Crohn (n=1000) und einem ähnlich großen Kontrollkollektiv zu untersuchen. Zusätzlich wer-den bei diesen Patienten Genvarianten in den beiden anderen wichtigen M. Crohn-Suszeptibilitätsgenen (CARD15 und OCTN1/2) untersucht, um daraus ein Vorhersage-Modell zur Phänotyp-Entwicklung auf der Grundlage der drei wichtigsten CED-Suszeptibilitätsgene (CARD15, OCTN1/2 und IL-23R) zu entwickeln. Außerdem wird der Einfluss der verschiedenen IL-23-Genotypen auf die Expression von IL-23 und Th17-Zytokinen wie IL-17 und IL-22 im terminalen Ileum und Serum von M. Crohn-Patienten untersucht.
Zusätzlich geplant ist eine detaillierte immunhistochemische Analyse von IL-23- und IL-23R-exprimierenden Zellen im terminalen Ileum von diesen Patienten, und der Einfluss von IL-23 auf Funktionen ilealer dendritischer Zellen wie das Antigen-Sampling wird im CX3CR1-GFP-Knockin-Mausmodell untersucht. Es ist außerdem geplant, diese funkti-onellen Untersuchungen in einem weiteren Forschungsantrag mittels DFG-Unterstützung fortzuführen.
Es ist davon auszugehen, dass die Ergebnisse der hier vorgeschlagenen Untersuchungen einen wichtigen Beitrag zum Verständnis des Krankheitsauslösenden und -modifizierenden Effektes von IL-23 und IL-23-Rezeptorvarianten bei Patienten mit M. Crohn leisten werden. Insbesondere wird mit dieser Studie erstmals untersucht, ob IL-23R-Varianten eine wichtige Krankheitsursache bei deutschen M. Crohn-Patienten sind. Die funktionellen Studien sind wichtig, um die Rolle von IL-23beim Prozess des Antigen-Samplings zu charakterisieren und auch potentielle Risiken einer Anti-IL-23-Therapie (wie z.B. die Gefahr von bakteriellen Infektionen) detailliert zu untersuchen. Damit haben die hier vorgestellten Studien zusammenfassend einen unmittelbaren Einfluss für die Diagnosestellung, Vorhersage der Phänotypentwicklung und die potentielle Entwicklung von Anti-IL-23-Therapien bei Patienten mit M. Crohn.

Abbildung: IL-23 fördert die Bildung von CD4+ T-Helferzellen, die IL-17 produzieren 
Originalgrafik aus J Clin Invest 2006; 116:1218-1222
 


Wissenschaftliche Zusammenfassung
des mit dem Ludwig-Demling-Forschungspreis 2007 ausgezeichneten Forschungsvorhabens von Dr. Dr. Holm Uhlig (Universitätskinderklinik Leipzig)
In-situ-Analyse von mukosalen Foxp3+ regulatorischen T-Zellen
In der Pathogenese der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) spielt eine dysregulierte Immunreaktion auf die intestinale bakterielle Flora eine wesentliche Rolle. Aufgrund ihrer lokalen immunsuppressiven Eigenschaften können regulatorische T Lymphozyten für regenerative zelluläre Therapien bei Patienten mit CED eine interessante Alternative zu herkömmlichen immunsuppressiven Strategien darstellen. Transkriptionsfaktor Foxp3 exprimierende regulatorische T Zellen beeinflussen im Mausmodell die Entstehung und den Verlauf intestinaler Entzündungen. Die geplante klinisch-experimentelle Studie hat die in situ Charakterisierung von Foxp3+ regulatorischen T Zellen im humanen Darm zum Ziel. Es soll insbesondere untersucht werden, wie Foxp3+ regulatorische T Zellen im lokalen Zytokinmilieu des entzündeten Darms mit proliferierenden Effektorzellen in situ interagieren. Mittels fluoreszenzmik-roskopischer Methoden sowie Gen- und Proteinexpressionsstudien soll insbesondere die Induktion von Apoptose in mukosalen Zellen sowie der Einfluss von mukosal sezernierten Zytokinen wie IL-2, IL-23 und IL-6 analysiert werden. Die assoziativen Studien zum Einfluss der Zytokinmikroumgebung in-situ sollen durch funktionelle in-vitro und in-vivo Experimente ergänzt werden. Ein besseres funktionelles Verständnis der molekularen immunsuppressiven Aktivität von regulatorischen T Zellen in der Darmschleimhaut kann zur Entwicklung von zellulären Therapiemodellen für CED beitragen.