Begleiterkrankungen bei CED an Leber und Galle
Prof. Dr. Richard Raedsch, Wiesbaden
- Prof. Dr. Richard Raedsch ist Chefarzt der Medizinische Klinik II des St. Josefs-Hospitals in Wiesbaden. Er betreut den AK PSC der DCCV.
Im Verlauf der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa können Begleiterkrankungen an einer Reihe von Organsystemen auftreten: Augen, Haut, Gelenken, Leber und Gallenwegen, Bauchspeicheldrüse, Gefäßsystem und anderen. Unsere Kenntnisse über die Häufigkeit von Begleiterkrankungen bei Patienten mit CED in Deutschland sind lückenhaft, da eine flächendeckende Analyse fehlt. Geplant ist derzeit eine Erfassung von Häufigkeit, Lokalisation und Verlauf von Begleiterkrankungen bei CED im Rahmen des bundesweiten medizinischen Netzwerkes "Kompetenznetz Darmerkrankungen", welches mit Hilfe des Bundesministeriums für Forschung und Technik eingerichtet wurde. Nach den Angaben bislang vorliegender Studien treten extraintestinale Begleitkrankheiten bei 50-60% aller Patienten mit CED auf. Chronisch entzündliche Darmerkrankungen können mit einer Reihe von Erkrankungen an anderen Organen des Verdauungstraktes wie Leber und Gallenwegen vergesellschaftet sein. Eine engmaschige ärztliche Überwachung und konsequente Therapie trägt dazu bei, Begleiterkrankungen der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen rechtzeitig zu erkennen und Komplikationen zu verhindern.
Fettleber
Der häufigste auffällige Befund an der Leber stellt die Fettleber dar. Es handelt sich um eine nicht behandlungsbedürftige Begleiterscheinung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen. Ursache kann eine Mangelernährung, Gewichtsabnahme oder Aufnahme direkt toxischer Substanzen aus dem Darm sein.
Gallensteine
Gallensteine werden bei bis zu 30% der Patienten mit Morbus Crohn mit Ileumbefall, nach Ileocoecalresektion, und bei Colitis- Patienten nach Entfernung des Dickdarms (Kolektomie) festgestellt. Ursache ist der Gallensäuremangel durch fehlende Resorption im Darm, der zur Ausfällung von Cholesterin in der Gallenflüssigkeit führt. Die Gallenblasensteine werden, falls sie Symptome wie Koliken verursachen, in der Regel operativ entfernt.
Primär sklerosierende Cholangitis
Die häufigste wichtige Begleiterkrankung an Leber und Galle bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen stellt die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) dar. Es handelt sich um eine Vernarbung der kleinen in der Leber gelegenen Gallengänge und/oder größerer außerhalb der Leber gelegener Gallengänge. Die Vernarbung mit Einengung der Gallenwege behindert den Gallefluss aus der Leber in den Darm - es entsteht ein Gallestau (Cholestase). Der Gallestau führt zum einen zu einem Rückstau des gelben Blutfarbstoffes (Bilirubin) und gallepflichtiger, zum Teil toxischer Ausscheidungsprodukte in die Leber. Zum anderen wird zu wenig Gallenflüssigkeit, die der Resorption von Fetten und fettlöslichen Vitaminen dient, in den Darm gelangen. Die primär sklerosierende Cholangitis gehört neben der primär biliären Zirrhose zu den wichtigsten Erkrankungen, die zum chronischen Gallestau führen (chronische cholestatische Lebererkrankungen).
Häufigkeit und Beziehung zu CED
Die Angaben zur Häufigkeit der primär sklerosierenden Cholangitis sind ungenau und liegen eher zu niedrig, da die zur Diagnostik erforderlichen Untersuchungsmethoden (ERCP) erst seitden 70-er-Jahren flächendeckend verfügbar sind. Auch heute noch wird die Diagnose oft erst im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung gestellt. Etwa 4-7% aller Patienten mit Colitis ulcerosa leiden an einer PSC, umgekehrt liegt bei etwa 80% aller Patienten mit PSC eine Colitis ulcerosa vor. Die Beziehung zum Morbus Crohn ist seltener, unter 1%. Nach unseren derzeitigen Kenntnissen liegt die Prävalenz (Zahl der derzeit an PSC Erkrankten) in der Bundesrepublik bei 1-5/100.000 Einwohner, das heißt bis 4.000 Patienten mit PSC in der Bundesrepublik Deutschland. Die Dunkelziffer der PSC ist hoch, da im Anfangsstadium nicht alle typischen cholestaseanzeigenden Laborwerte erhöht sein müssen und die beweisenden endoskopischen Verfahren nur zögerlich eingesetzt werden. Der Arbeitskreis PSC in der DCCV steht allen Betroffenen mit Rat und Tat zur Verfügung. Betroffen sind zweimal häufiger Männer als Frauen, die Erkrankung wird in der Regel im 3. - 4. Lebensjahrzehnt diagnostiziert. Die begleitende Colitis ulcerosa ist in der Regel auf das gesamte Kolon ausgedehnt und macht häufig wenig klinische Symptome. In den meisten Fällen wird zunächst die Colitis ulcerosa diagnostiziert und erst später die PSC. Die PSC kann der Colitis jedoch auch vorausgehen. Der Verlauf von Gallenwegserkrankung und Colitis sind unabhängig voneinander, das heißt auch nach totaler Entfernung des Dickdarms (Kolektomie) läuft die PSC unbeeinflusst weiter.
Ursache der PSC
Die Ursache der PSC ist unbekannt. Nach derzeitiger Hypothese fuhren immunologische Faktoren, ausgelöst durch eine infektiose oder toxische Substanz im Darm bei genetischer Bereitschaft zur Krankheitsauslosung in Darm und Leber. Frühe klinische Symptome, die an eine cholestatische Lebererkrankung denken lassen sollten, sind Juckreiz und Anstieg der Leberwerte Gamma-GT und alkalische Phosphatase (AP). Sichtbare Gelbfarbung der Haut, lehmfarbene Stuhle und dunkler Urin sind spätere Symptome, die auf den gestörten Gallefluss hinweisen. Bei etwa 80% der Patienten mit PSC lassen sich Antineutrophile cytoplasmatische Antikorper (ANCA) nachweisen, ein möglicher Hinweis auf die Immungenese der Erkrankung.
Diagnosestellung
Bild PSC Die Diagnosestellung einer primär sklerosierenden Cholangitis erfolgt mittels der endoskopischen Kontrastmittelfüllung des Gallenwegssystems: ERCP = Endoskopische Retrograde Cholangio- Pankreatikographie. Die Kontrastdarstellung zeigt die narbigen Einengungen der Gallenwege und ist für die Erkrankung beweisend. Die Durchführung der ERCP kann ähnlich wie eine Magenspiegelung mit kurzer Betäubung auch ambulant durchgeführt werden. Wenn aufgrund der klinischen Symptome und erhöhter Leberwerte der Verdacht auf das Vorliegen einer primär sklerosierenden Cholangitis besteht, sollte mit der Durchführung der endoskopischen Untersuchung nicht gezögert werden. Die ERCP stellt noch immer den "Goldstandard" in der Diagnostik der PSC dar und kann durch nicht invasive Untersuchungstechniken wir MRCP (Kernspinuntersuchung) nicht ersetzt werden. Nur die frühzeitige Diagnosestellung ermöglicht den frühen Einsatz der Behandlung. Eine Leberbiopsie ist für die Diagnosestellung nicht erforderlich, ermöglicht jedoch eine Stadieneinteilung. Je nach histologischem Ausmaß von Leberzellverlust, Bindegewebsbildung und Umbau der Leberarchitektur können histologisch vier Erkrankungsstadien bis hin zur Leberzirrhose unterteilt werden. Die Vernarbung der Gallenwege kann im Laufe der Jahre zunehmen mit den Folgen der Leberzellschädigung durch chronischen Gallestau, Bindegewebseinlagerung (Fibrose) und Entwicklung einer Leberzirrhose. Die derzeitigen Kenntnisse über den zeitlichen Verlauf der Erkrankung sind ungenügend, da in früheren Jahren die Diagnose einer primär sklerosierenden Cholangitis erst im fortgeschrittenen Stadium mit sichtbarer Gelbsucht gestellt wurde. Die Prognose der primär sklerosierenden Cholangitis ist heute infolge Frühdiagnose und den Möglichkeiten einer konsequenten Therapie sehr viel besser als früher angenommen. Patienten mit primär sklerosierender Cholangitis haben ein erhöhtes Risiko, ein Gallengangskarzinom zu entwickeln. Deshalb ist eine engmaschige ärztliche Kontrolle mit klinischer Untersuchung, Labortests einschließlich CA-19/9 Marker, Ultraschall und eventuell CT/Kernspin oder ERCP mit Histologie /Aspirationscytologie erforderlich.
Therapie
Die Behandlung der primär sklerosierenden Cholangitis umfasst die medikamentöse Therapie, endoskopische Aufdehnung von eingeengten Gallengangsabschnitten, die Behandlung begleitender Komplikationen und die Lebertransplantation im fortgeschrittenen Stadium. Die medikamentöse Behandlung der primär sklerosierenden Cholangitis erfolgt mit Ursodeoxycholsäure in einer Dosierung von 10 - 15 mg pro Kilogramm Körpergewicht täglich ab Diagnosestellung als Dauertherapie. Ursodeoxycholsäure ist eine physiologisch vorkommende Gallensäure, die als Medikament sehr wirkungsvoll bei cholestatischen Lebererkrankungen eingesetzt wird. Die Verabreichung der Ursodeoxycholsäure führt bei diesen cholestatischen Erkrankungen zur Abnahme der in der Leber selbst gebildeten, zum Teil toxischen Stoffwechselprodukte. Darüber hinaus besitzt Ursodeoxycholsäure eine direkte Schutzwirkung auf die Leberzellmembran durch Blockierung von Gallensäurenrezeptoren oder Einbau von Ursodeoxycholsäure in die Leberzellmembran. Sie sollte nach der 2001 erneut aktualisierten Konsensus-Empfehlung der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) bei Patienten mit primär sklerosierender Cholangitis als Dauermedikation auch in Spätstadien bis zu einem Bilirubinwert von 10 mg% eingesetzt werden. Zwei im Jahr 2001 publizierte Studien zeigen, dass eine mit 25 - 30 mg/kg höhere Ursodesoxycholsäure Dosis einer konventionell mit 10 - 15 mg/kg durchgeführten Therapie überlegen ist. Bei Patienten mit PSC, die auf eine Ursodeoxycholsäure- Behandlung in konventioneller Dosierung gemessen an den Laborwerten nicht ausreichend ansprechen, sollte die Ursodeoxycholsäure- Dosis auf 25 - 30 mg/kg gesteigert werden. Diese höhere Dosierung wurde in den Studien gut vertragen. Andere Medikamente wie Kortison, Azathioprin, Colchicin oder Methothrexat sind außerhalb von Studien nicht indiziert.
Endoskopische Behandlung
Zusätzlich zur medikamentösen Therapie mit Ursodeoxycholsäure sollten endoskopisch erreichbare hochgradige Gallengangsstenosen aufgedehnt und eventuell vorübergehend mit einer inneren Dränage versorgt werden (Gallengangsstent). Wie eine kürzlich publizierte Arbeit zeigen konnte, führt die kombinierte konsequente medikamentöse und, falls erforderlich, endoskopische Behandlung zur entscheidenden Besserung des Krankheitsverlaufes und des Überlebens.
Lebertransplantation
Im Endstadium der primar sklerosierenden Cholangitis stellt die Lebertransplantation die Therapie der Wahl dar. Die Transplantation ist angezeigt bei Vorliegen einer Leberzirrhose mit gestorter Leberfunktion, haufigen bakteriellen Infektionen in gestauten Gallengangsabschnitten, fortgeschrittener Vernarbung der Gallengange oder Verdacht auf Entwicklung eines Gallengangskarzinoms. Die Erfolgsraten der Lebertransplantation sind fur Patienten mit primar sklerosierender Cholangitis ebenso wie bei primar biliarer Zirrhose sehr günstig mit uber 80% Überlebensraten nach fünf Jahren. Insgesamt stehen heute wirkungsvolle Therapieprinzipien zur Behandlung der primär sklerosierenden Cholangitis zur Verfügung. Wesentlich ist die frühzeitige Veranlassung der wegweisenden Diagnostik (ERCP) bei klinischen Hinweisen auf Lebererkrankung wie Gamma-GT-Erhöhung. Nur die frühzeitige Diagnosestellung ermöglicht die wirkungsvolle konsequente Behandlung. Das Risiko eines Dickdarmkarzinoms ist bei Patienten mit ausgedehnter Colitis ulcerosa und langjähriger Laufzeit generell erhöht. Bei gleichzeitigem Bestehen einer Colitis ulcerosa und primar sklerosierender Cholangitis ist das Risiko eines Kolonkarzinoms zusätzlich erhöht. Eine erste Publikation berichtet über eine Abnahme des Karzinom- Risikos bei Patienten mit Colitis ulcerosa und PSC unter Ursodeoxycholsaure-Behandlung. Eine sehr seltene Begleitkrankheiten ist die Autoimmunhepatitis, eine Entzündung der Leber, die als Autoimmunerkrankung in eine Gruppe mit primär sklerosierender Cholangitis und primar biliarer Zirrhose gehört. Begleiterkrankungen an Leber und Galle stellen keine Indikation zur Entfernung des Dickdarms (Kolektomie) dar.
