Wie werden die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen mit Medikamenten behandelt?

Wie werden die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen mit Medikamenten behandelt?

Die Behandlung der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen erfolgt primär medikamentös und verfolgt das Ziel, die Entzündungsaktivität einzudämmen, die Krankheit in einen inaktiven Zustand (Remission) zu überführen und damit natürlich auch die Lebensqualität der Patienten zu verbessern.

Maßgeblich für die Art der medikamentösen Therapie sind die Krankheitsaktivität, die Lokalisation und Ausdehnung der Entzündung. Unterscheiden lässt sich die Behandlung des akuten Schubes von der des chronisch aktiven Verlaufes und der Therapie zum Erhalt einer Phase ohne Krankheitsaktivität (Remissionserhaltung).

Was sind 5-Aminosalizylsäurepräparate?

Die 5-Aminosalizylsäure-Präparate gehören zu den Basismedikamenten bei der Behandlung von Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Sie verbleiben weitgehend im Darmlumen und nur ein geringer Teil wird in den Körper aufgenommen. Der Wirkmechanismus beruht auf einer Hemmung entzündungsfördernder Botenstoffe in der Darmschleimhaut.

Was ist Sulfasalazin?

Sulfasalazin ist ein Basismedikament zur Behandlung der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen.

Sulfasalazin stellt eine Verbindung aus Sulfapyridin (ein Sulfonamid) und 5-Aminosalizylsäure dar. Die Verbindung wird durch die Darmbakterien im Dickdarm aufgespalten, so dass die therapeutisch wirksame 5-Aminosalizylsäure freigesetzt wird. Aufgrund des Freisetzungsmusters wirkt dieses Medikament erst im Dickdarm.

Abgebaut werden Sulfapyridin und 5-Aminosalizylsäure in der Leber, die hier gebildeten inaktiven Endprodukte werden mit dem Urin ausgeschieden.

Nebenwirkungen: Mit Ausnahme der allergischen Reaktion sind die folgenden Nebenwirkungen dosisabhängig und lassen sich durch vorsichtiges Einsteigern verringern oder verhindern. Häufig werden Aufstoßen, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Hautausschlag angegeben. Seltener treten Muskel- und Gelenkschmerzen, Blutbildveränderungen, Herzklopfen und Asthma auf. Sehr selten kann es zu Leberwerterhöhungen und einer Nierenentzündung kommen. Weiterhin reduziert sich unter Sulfasalazin die Spermienanzahl, allerdings nur so lange, wie das Präparat eingenommen wird.

Da die Nebenwirkungen im Wesentlichen auf dem Sulfapyridinanteil beruhen, wurden neuere Präparate ohne Sulfonamidanteil entwickelt. Das Präparat besitzt im heutigen klinischen Alltag keinen so hohen Stellenwert mehr.

Verfügbarkeit: Tabletten, Einläufe, Zäpfchen

Handelsnamen: z.B. Azulfidine®, Colo- Pleon®, Pleon® RA, Salazopyrine®, Sulfasalazin HEXAL®, Sulfasalazin-Heyl®, Sulfasalazin medac®

Was ist Mesalazin?

Mesalazin besteht nur aus 5-Aminosalizylsäure und wirkt im Darmlumen entzündungshemmend. Es ist heute ein sehr häufig verordnetes Präparat zur Behandlung der chronisch entzündlichen Darmkrankheiten.

Grundsätzlich lassen sich zwei Freisetzungsmechanismen unterscheiden: die pH-abhängige und die pH-unabhängige Freisetzung. Bei der pH-abhängigen Freisetzung kommt es im terminalen Ileum bei einem pH-Wert > 6 zur Auflösung der ummantelten Kapseln mit überwiegender Wirkstofffreisetzung im Dickdarm (Claversal®, Salofalk®). Die neueren Granulate sollen eine noch gleichmäßigere Wirkstoffabgabe an das Darmlumen ermöglichen (Salofalk Granu-Stix®).

Eine weitere pH-abhängige Freisetzung liegt bei der mit Acrylharz ummantelten 5-Aminosalizylsäure vor (Asacolitin®). Hierbei löst sich unabhängig von Darmbakterien die Harzkapsel bei einem pH-Wert von 7 auf, welcher typischerweise im unteren Dünndarm vorliegt. Die bisher vorgestellten 5-Aminosalizylsäurepräparate sind daher am besten für die Patienten geeignet, bei denen eine Entzündung des letzen Teiles des Dünndarmes oder Dickdarmes festgestellt wurde.

Bei der pH-unabhängigen Freisetzung kommt es zu einer relativ gleichmäßigen Freisetzung des Wirkstoffes vom mittleren Dünndarm bis zum Dickdarm (Pentasa®). Daher ist diese Art der Wirkstofffreisetzung Mittel der Wahl für Patienten mit einem Befall höher gelegener Dünndarmabschnitte.

Vom Mesalazin werden nur ca. 30 Prozent in den Kreislauf aufgenommen und in der Leber abgebaut und letztlich über die Niere ausgeschieden.

Nebenwirkungen: Im Vergleich zum Sulfasalazin besitzt Mesalazin eine deutlich geringere Nebenwirkungsrate. Häufigste Nebenwirkungen sind Übelkeit, Bauchschmerzen und Müdigkeit. Selten können allergische Reaktionen oder Nierenentzündungen auftreten.

Verfügbarkeit: Tabletten, Klysmen, Schäume, Zäpfchen

Handelsnamen: z.B. Asacolitin®, Claversal®, Pentasa®, Salofalk®

Was ist Olsalazin?

Bei Olsalazin handelt es sich um eine Kombination aus 2 Molekülen der 5-Aminosalizylsäure. Diese Verbindung wird in den unteren Dickdarmabschnitten durch Bakterien gespalten. Dieses Präparat ist nur zur Behandlung der Colitis ulcerosa zugelassen.

Nebenwirkungen: Das Nebenwirkungsprofil gleicht dem des Mesalazins . Allerdings werden unter Olsalazin viel häufiger wässrige Durchfälle beobachtet, so dass eine einschleichende Behandlung unerlässlich ist.

Verfügbarkeit: Tabletten

Handelsname: Dipentum®

Was ist Balsalazin?

Balsalazin stellt eine Verbindung aus 5-Aminosalizylsäure und 4-Aminobenzoyl-beta-Alanin dar. Diese Verbindung wird erst im Dickdarm durch die Bakterien gespalten, die Wirkform stellt wiederum die 5-Aminosalizylsäure dar. Das Trägermolekül wird praktisch nicht resorbiert.

Nebenwirkungen: Der Abbau und die Nebenwirkungen entsprechen denen des Mesalazins.

Verfügbarkeit/Handelsname: In Deutschland steht kein Präparat zur Verfügung.

Was sind systemisch wirksame Glukokortikoide?

Die Glukokortikoide („Kortison-Präparate“) werden in der Nebennierenrinde aus Cholesterol hergestellt. Bei einer Vielzahl von Erkrankungen wird die starke antientzündliche Wirkung der Glukokortikoide genutzt. Seit über 30 Jahren werden sie auch zur Therapie der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen eingesetzt. Nach oraler Einnahme werden Glukokortikoide rasch und vollständig aufgenommen. In der Leber erfolgt der Abbau. Die Ausscheidung der Endprodukte geschieht über die Niere.

Zu den systemisch wirksamen Glukokortikoiden zählen Prednison, Prednisolon und Methylprednisolon.

Nebenwirkungen: Werden Glukokortikoide über mehrere Tage therapeutisch eingesetzt, wird der körpereigene Regelkreis der Glukokortikoidherstellung in der Nebenniere unterdrückt. Setzt man die Glukokortikoide plötzlich ab, kann es zu schwerwiegenden Nebenwirkungen kommen. Diese umfassen starke Abgeschlagenheit, Blutdruckabfall, Veränderungen der Blutsalze. Daher ergibt sich die zwingende Notwendigkeit, die Glukokortikoide schrittweise zu reduzieren und über Wochen oder sogar Monate „auszuschleichen“.

Die typischen Nebenwirkungen einer längeren Glukokortikoidbehandlung umfassen ein erhöhtes Infektionsrisiko, Muskelschwäche, die Entwicklung einer Zuckerkrankheit oder das Auftreten einer Osteoporose. Auch treten häufig eine Appetitsteigerung, Gewichtszunahme, Wassereinlagerung, erhöhter Blutdruck, Kopfschmerzen, Schwindel, Zittern, Akne, trockene Haut oder eine Erhöhung des Augeninnendruckes auf. Seltener kommt es zu psychischen Veränderungen, die sich sowohl in Euphorie als auch in depressiver Verstimmtheit äußern können. Bei derartigen psychischen Veränderungen sollte die Dosis schnellstmöglich reduziert werden und der erneute Einsatz muss strengstens geprüft werden.

Selten ist die Zerstörung von Knochengewebe. Auch wird die Entstehung von Magengeschwüren in hohen Dosierungen gefördert bzw. die Abheilung vorhandener Geschwüre gehemmt.

Verfügbarkeit: Intravenös, Tabletten, Einläufe, Schäume, Zäpfchen.

Handelsnamen:

Prednison: z.B. Decortin®, Prednison Galen®, Prednison acis®, Prednison HEXAL®, Prednison-ratiopharm®, Predni Tablinen®, Rectodelt®

Prednisolon: z.B. Decortin® H, Dermosolon®, Prednigalen®, PredniHEXAL®, Prednisolon JENAPHARM®, Prednisolon GALEN®, Prednisolon acis®, Prednisolon-ratiopharm®

Methylprednisolon: z.B. MEDRATE®, Methylprednisolon JENAPHARM®, Methylprednisolon acis®, Metypred®, Metysolon®, M-PredniHEXAL®, Urbason®

Was sind topische Glukokortikoide?

Topische – d.h. örtlich und nicht im gesamten Körper wirkende - Glukokortikoide unterliegen einem raschen Abbau im Körper. Bereits bei der ersten Passage durch die Leber werden ca. 90 Prozent des Wirkstoffes abgebaut. Daher sind die systemischen Wirkungen auf den Körper und damit die Nebenwirkungen sehr gering. Voraussetzung dieses raschen Abbaus ist eine intakte Entgiftungsfunktion der Leber.

Eingesetzt werden die topischen Glukokortikoide bei Entzündungen bis mäßigen Ausmaßes im unteren Dünn- oder Dickdarm. Wichtigster bei CED genutzter Wirkstoff ist dabei Budesonid. Die entzündungshemmende Wirkung ist schwächer als die der systemisch wirksamen Glukokortikoide.

Nebenwirkungen: Prinzipiell muss unter den topischen Steroiden mit den für die systemischen Glukokortikoiden typischen Nebenwirkungen gerechnet werden.

Je höher und je länger die Tagesdosis, umso ausgeprägter sind die Nebenwirkungen. Zum Beispiel kann es unter der üblichen Dosierung von 9 mg Budesonid täglich bereits zu einer deutlichen Abnahme der Knochendichte kommen.

Verfügbarkeit: Tabletten, Einläufe

Handelsnamen: Budenofalk®, Entocort®

Was versteht man unter einer Immunsuppression und welche Medikamente werden dafür eingesetzt?

Erleidet ein Patient mit einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung immer wieder Rückfälle (chronisch aktiver Verlauf) oder braucht er täglich hohe Mengen Kortison, um in einem inaktiven Krankheitszustand zu verbleiben (steroidabhängiger Verlauf) oder helfen Kortikosteroide gar nicht oder nur unzureichend (steroidrefraktärer Verlauf), dann besteht die Indikation zur Dämpfung des Immunsystems (Immunsuppression). Dabei werden Medikamente eingesetzt, welche über mehrere Jahre gegeben werden können. Sie sollen dauerhaft die Krankheitsaktivität eindämmen, und die überschießende entzündliche Aktivität der Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen „herunterregulieren“. Es ist viel besser, einen Patienten langfristig mit Immunsuppressiva (Medikamenten zur Dämpfung des Immunsystems; Immunbremsern) als mit Kortison zu behandeln, da die Kortisonnebenwirkungen auf lange Sicht schwerwiegender sind.

Was sind Azathioprin und 6-Mercaptopurin?

Zu den am häufigsten eingesetzten Immunsuppressiva zählen Azathioprin und 6-Mercaptopurin.

Azathioprin selbst ist eine inaktive Vorläufersubstanz. Im Körper erfolgt in der Leber die Umwandlung über 6-Mercaptopurin zu 6-Thioguanin. Erst 6-Thioguanin stellt die eigentliche Wirkform dar und hemmt über mehrere Mechanismen das überschießend aktivierte Immunsystem. Nach dem Abbau werden die inaktiven Endprodukte über die Nieren ausgeschieden.

Die Dosierung der beiden Immunsuppressiva richtet sich nach dem Körpergewicht. Azathioprin wird mit 2-2,5 mg/kg Körpergewicht täglich verordnet. Weniger benötigt man vom 6-Mercaptopurin, welches mit 1-1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag eingesetzt wird.

Nebenwirkungen:

Die häufigsten Nebenwirkungen der Azathioprinbehandlung stellen Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Haarausfall, Abfall der „weißen Blutkörperchen“ (Leukozyten) oder Erhöhung der Leberwerte dar. Diese Nebenwirkungen sind dosisabhängig, meist vorübergehender Natur und zwingen nicht unbedingt zum Therapieabbruch. Durch Reduktion der Dosis, langsame Einsteigerung oder Änderung der Tageszeit der Einnahme kann die Verträglichkeit verbessert werden. Auch kann ein Wechsel auf 6-Mercaptopurin erwogen werden, worunter die beschriebenen Nebenwirkungen meist nicht auftreten.

Hautausschlag, Muskel- und Gelenkschmerzen, Blutdruckabfall und die Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis) sind dosisunabhängige Nebenwirkungen. Im Allgemeinen muss die Therapie beim Auftreten derartiger Nebenwirkungen beendet werden. Die Entwicklung einer Bauchspeicheldrüsenentzündung ist sehr selten (3-5 Prozent) und tritt gleich zu Behandlungsbeginn auf. Jedoch muss die Behandlung sofort beendet werden und darf zu keinem späteren Zeitpunkt wieder begonnen werden, da diese Entzündung dann zwangsläufig wieder auftritt. Auch ein Umsetzen auf 6-Mercaptopurin ist in diesem Fall nicht möglich. Generell besteht unter Immunsuppression eine erhöhte Infektanfälligkeit.

Früher vermutete man, dass unter längerer Immunsuppression das Risiko, einen Krebs (insbesondere Lymphdrüsenkrebs) zu entwickeln, erhöht ist. Diese Befürchtung konnte bisher nicht bestätigt werden. Wichtig ist, dass die Wirkung von Azathioprin oder 6-Mercaptopurin verzögert einsetzt. Nach frühestens 3-monatiger Therapiedauer kann eine Aussage über den Erfolg der Behandlung getroffen werden. Im Allgemeinen wird mindestens 12 Monate in gewichtsangepasster Dosierung behandelt.

Unter einer derartigen Behandlung müssen regelmäßige Blutentnahmen zur Kontrolle erfolgen. Die Zeitabstände zwischen den Blutentnahmen sind zu Beginn der Behandlung sehr kurz (wöchentlich bis 14tägig) und können später ausgedehnt werden (vierteljährlich).

Verfügbarkeit: Tabletten, intravenöse Infusion (sehr selten)

Handelsnamen: Azathioprin: z.B. Azafalk®, azathiodura®, Azathioprin AL®, Azathioprin beta®, Azathioprin HEXAL®, Azathioprin-PUREN®, Azathioprin-ratiopharm®, Azathioprin STADA®, Colinsan®, Imurek®, Zytrim®,

6-Mercaptopurin: Puri-Nethol®

Was ist Methotrexat?

Methotrexat gehört auch zu den Immunsuppressiva und wird zur Behandlung des Morbus Crohn eingesetzt, wenn Azathioprin oder 6-Mercaptopurin erfolglos waren oder deren Therapie aufgrund von Nebenwirkungen beendet werden musste. Zur Therapie der Colitis ulcerosa wird es als Reservemedikament verwendet.

Zu Behandlungsbeginn wird Methotrexat wöchentlich in das Muskelgewebe gespritzt (25 mg). Die Spritzen sind erforderlich, da die Aufnahme über den Magen-Darm-Trakt einer großen individuellen Schwankung unterliegt. Ist die Krankheit in eine inaktive Phase überführt, kann die Dosis auf 15 mg wöchentlich reduziert werden. Am Tag nach der Injektion sollten 5 mg Folsäure verabreicht werden, um die Nebenwirkungen auf die Schleimhäute (siehe unter Nebenwirkungen) zu minimieren.

Nebenwirkungen: Zu den häufigsten Nebenwirkungen einer Methotrexatbehandlung zählen Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Mundschleimhautentzündung und eine Erhöhung der Leberwerte. Da sich unter Methotrexat eine Leberzirrhose entwickeln kann, ist bei Erhöhung der Leberwerte über das 2-3fache der Norm eine Beendigung der Behandlung nötig. Wie bei allen Immunsuppressiva besteht unter Methotrexat ein erhöhtes Infektionsrisiko.

Vor Behandlungsbeginn mit Methotrexat und unter Therapie sind regelmäßige Blutentnahmen erforderlich, zunächst wöchentlich, später vierteljährlich.

Unter Methotrexat sollte auf jeden Fall der Eintritt einer Schwangerschaft vermieden werden, da Schäden für das Kind nachgewiesen wurden.

Verfügbarkeit: Tabletten, Spritzen

Handelsnamen: z.B. Lantarel®, Metex®, Methotrexat medac®, METHOTREXAT-biosyn liquid®, Methotrexat-GRY®, Methotrexat ,,Lederle“®, MTX HEXAL®

Was ist Ciclosporin?

Ein weiteres immunsuppressiv wirksames Medikament stellt das Ciclosporin dar. Es spielt in der Therapie des Morbus Crohn keine Rolle. Eingesetzt wird Ciclosporin zur Therapie eines schweren Schubes bei Colitis ulcerosa, wenn hochdosierte Steroide versagt haben und der Patient kurz vor der operativen Dickdarmentfernung steht. Unter intravenöser Gabe tritt die Wirkung rasch ein und kann den Patienten vor einer Notoperation bewahren. Parallel werden Azathioprin oder 6-Mercaptopurin verordnet. Tritt deren Wirkung nach frühestens 3 Monaten ein, wird Ciclosporin abgesetzt. Allerdings kann ein großer Teil dieser Patienten nicht dauerhaft vor einer Operation bewahrt werden.

Auch bei schwerwiegenden Kontraindikationen gegen Steroide kann Ciclosporin primär eingesetzt werden.

Ciclosporin wird über den Magen-Darm-Trakt unterschiedlich gut aufgenommen. In der Leber wird das Medikament für den Organismus verfügbar gemacht und zum größten Teil mit der Galle ausgeschieden.

Nebenwirkungen: Die wesentlichste Nebenwirkung besteht in der Möglichkeit einer Nierenschädigung und einer Leberwerterhöhung im Sinne eines Gallestaus. Sofern diese Nebenwirkungen nach Dosisreduktion nicht zurückgehen, muss die Therapie abgebrochen werden. Weiterhin können Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Kopfschmerzen, Zittern, Nervenschmerzen und zunehmende Behaarung auftreten. Selten kommt es zu Allergien und Blutbildveränderungen.

Vor Therapiebeginn und darunter sind engmaschige Blutentnahmen (14tägig) nötig.

Verfügbarkeit: Tabletten, intravenöse Infusion

Handelsnamen: Sandimmun®, Sandimmun optoral®, Cicloral® Hexal®, Immunosporin®, verschiedene Hersteller

Was ist Tacrolimus?

Das Immunsuppressivum Tacrolimus wird aus Pilzkulturen gewonnen und ist eine Alternative bei einer Colitis ulcerosa, die für die Behandlung mit Kortikosteroiden („Cortison“) unempfänglich ist und bei der zugleich Nebenwirkungen von Ciclosporin auftreten. Bei Morbus Crohn spielt es keine Rolle.

Der Abbau von Tacrolimus erfolgt in der Leber und die Ausscheidung mit der Galle. Das Medikament wird nach Körpergewicht und Spiegel dosiert. Im Allgemeinen werden 0,1-0,3 mg/kg Körpergewicht täglich in 2 Einzeldosen verordnet.

Nebenwirkungen: Die häufigste Nebenwirkung besteht in einer Nerventoxizität, welche sich mit Koordinationsstörungen, Verwirrtheit, Nervosität, Schwindel, Zittern, Schlafstörungen äußert. Nach einigen Wochen verschwinden diese Symptome meistens. Schwerwiegender sind die Nierenschädigung und die mögliche Entwicklung einer Zuckerkrankheit. Weiterhin können Blutbildveränderungen, Gelenkschmerzen, Juckreiz und sehr selten schwerste Allergien auftreten.

Auch unter Tacrolimus sind engmaschig Blutentnahmen zur Überwachung nötig.

Verfügbarkeit: Tabletten, intravenöse Infusion

Handelsnamen: Prograf®

Was sind Mycophenolatmofetil, Cyclophosphamid und Thalidomid?

Zu den Reservemitteln zählen Mycophenolatmofetil für Morbus Crohn Patienten und Cyclophosphamid sowie Thalidomid für schwerstkranke Morbus Crohn Patienten. Diese Medikamente weisen unzureichende oder widersprüchliche Daten aus klinischen Studien und ein erhebliches Nebenwirkungspotential auf, so dass deren Einsatz nicht generell empfohlen werden kann. Sie stellen Reservemedikamente für Patienten dar, denen die Standardtherapie nicht geholfen hat und sollten nur im Rahmen klinischer Studien eingesetzt werden.

Für Cyclophosphamid (Endoxan®) ist als schwerste Nebenwirkung ein erhöhtes Krebsrisiko (Harnblasenkrebs, Hautkrebs, Blutkrebs) beschrieben. Thalidomid weist eine schwere Störung peripherer Nerven als Nebenwirkung auf. Weiterhin treten starke Müdigkeit auf (daher in den 60er Jahren als Zusatz im Schlafmittel Contergan).

Werden Antibiotika zur Therapie der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen eingesetzt?

Ohne dass es Daten aus größeren Studien gibt, werden Antibiotika zur Behandlung der Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, insbesondere bei Morbus Crohn, eingesetzt. Bewährt hat sich eine Kombination aus Ciprofloxacin und Metronidazol über einen Zeitraum bis zu 3 Monaten zur Behandlung perianaler Fisteln, die mit der CED zusammenhängen. Auch bei einem Dickdarmbefall durch Morbus Crohn kann diese Kombination hilfreich sein.

Nebenwirkungen: Für Ciprofloxacin werden häufig Übelkeit, Völlegefühl, Schwindel, Kopfschmerzen angegeben, seltener treten Psychosen, Gelenk- und Muskelschmerzen sowie Geschmacks- und Geruchsstörungen auf.

Auch bei Einnahme von Metronidazol werden überwiegend gastrointestinale Nebenwirkungen beobachtet. Seltener treten ein metallischer Geschmack auf der Zunge und Störungen peripherer Nerven (Kribbeln, Missempfindungen) oder allergische Reaktionen auf.

Verfügbarkeit: Tabletten, Infusionen

Handelsnamen für Ciprofloxacin: z.B. Ciprobay®, CiproHexal, Cipro 1A®, CIPRO BASICS®, Ciprobeta®, ciprodura®, Ciprofloxacin AbZ®, Ciprofloxacin AL®, Ciprofloxacin-ratiopharm®, Ciprofloxacin real®, Ciprofloxacin Sandoz®, Ciprofloxacin STADA®, ciproflox von CT, Ciprogamma®, Ciprofloxacin TAD, Cipro-saar®, Cipro-Wolff®, Ciprox®, Kecliflox®

Handelsnamen für Metronidazol: z.B. Arilin®, Clont®, Flagyl®, metronidazol von CT, Metronidazol AL, Metronidazol Artesan, Metronidazol Lindopharm, Metronidazol-ratiopharm®, Metronidazol Sandoz®, Metronidazol Stada®, Metronid-Puren®, Metronimerck®, Metronour®, Metront®, Vagimid®

Was ist Infliximab (Remicade®) und wann ist es sinnvoll?

Wird das Immunsystem aktiviert und eine Entzündung ausgelöst, so werden viele verschiedene chemische „Botenstoffe“ (Zytokine) freigesetzt. Diese fungieren als Überträger und geben ihre Nachricht an benachbarte Zellen weiter, so dass die Entzündung unterhalten werden kann.

Bei den chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, insbesondere bei Morbus Crohn, stellt der überschießend produzierte Tumornekrosefaktor-Alpha einen sehr wichtigen Botenstoff dar. Infliximab ist in der Lage, Tumornekrosefaktor-Alpha abzubinden, d.h. die Entzündung kann nicht weiter vermittelt und somit nicht weiter unterhalten werden. Auch werden weitere im Übermaß vorhandene Entzündungszellen zerstört. Dieses Prinzip funktioniert auch bei der Rheumatoidarthritis, dem Morbus Bechterew und der Schuppenflechte. Hingegen sind die Daten zur TNF-alpha-Blockade bei der Colitis ulcerosa nicht so überzeugend, so dass TNF-alpha als Botenstoff bei der Cu offenbar keine so bedeutsame Rolle spielt.

Infliximab besteht aus einem Eiweißmolekül und enthält Eiweißanteile der Maus. Entdeckt wurde der Wirkungsmechanismus, nachdem in eine Maus menschlicher Tumornekrosefaktor gespritzt wurde. Das Immunsystem der Maus reagierte und bildete ein neutralisierendes Eiweißmolekül. Nach Anpassung an den menschlichen Organismus stand der Antikörper Infliximab zur Verfügung. Im August 1998 wurde Infliximab in Amerika zugelassen und 2 Jahre später in Deutschland. Aussagen zur Langzeitsicherheit und eventuellen Spätfolgen einer derartigen Behandlung sind nicht derzeit (noch) nicht möglich. Daher ist Infliximab nur zugelassen, wenn ein hochgradig aktiver Morbus Crohn oder ein schweres Fistelleiden vorliegen und die Standardtherapie versagt hat oder schwerwiegende Kontraindikationen gegen die Standardtherapie bestehen.

Infliximab wird über 2 Stunden Intravenös verabreicht. Die Wirkung tritt sehr rasch ein, meistens fühlen sich die Patienten nach 2-3 Tagen, spätestens jedoch nach 14 Tagen deutlich besser. Allerdings spricht nicht jeder Patient auf die Antikörperbehandlung an. Günstig für eine positive Therapieantwort scheint ein vor Therapie mindestens auf das Doppelte der Norm erhöhter CRP-Wert (Entzündungsmarker, den man im Blut messen kann) zu sein. Die Wirkung der einmaligen Infusion hält ca. 6 Wochen bis maximal 15 Wochen an. Anschließend kann intervallartig die Infusionsbehandlung wiederholt werden. Auf jeden Fall muss parallel eine Immunsuppression begonnen werden, falls diese nicht schon Bestandteil der Vormedikation war.

Nach den bisher vorliegenden Studien ist ersichtlich, dass die Wirkung der Infusionsbehandlung im Verlauf eines Jahres nachlässt, Infliximab vom menschlichen Körper schneller wirkungslos gemacht wird und allergische Reaktionen nicht selten sind. Offenbar führt der Mausanteil zu diesen unerwünschten Folgeerscheinungen. Daher wird derzeit an der Entwicklung rein menschlicher Antikörper geforscht.

Nebenwirkungen: Die bedeutendste Nebenwirkung ist das Auftreten schwerwiegender Infektionen. Mit der Unterdrückung des TNF-alpha-Botenstoffes werden alle Entzündungsvorgänge, auch die für die natürliche Infektabwehr unerlässlichen, unterbunden. Daher können lebensbedrohliche Infektionen auftreten. Selbst Todesfälle wurden unter Infliximab beschrieben. Vor allem traten Todesfälle infolge von reaktivierten Tuberkulose-Infektionen auf. Daher wird vor Beginn einer Antikörperblockade der Ausschluss einer Tuberkulose mittels Erhebung der Vorgeschichte des Patienten, Röntgen der Lungen und Hauttestung auf Tuberkulose gefordert.

Unter der Infusion können Kopfschmerzen, Blutdruckabfall, Schwindel und Unwohlsein auftreten. Diese Erscheinungen sind vorübergehender Natur. Schwerwiegender ist die allergische Reaktion auf das Mauseiweiß, deren Risiko ab der zweiten Gabe deutlich erhöht ist und die eine Weiterbehandlung dann erschwert bis unmöglich macht, je nach Ausmaß der Reaktion.

Bei vorbestehender Herzschwäche darf Infliximab nicht verabreicht werden, da sich die Herzleistung darunter verschlechtert. Für die Morbus Crohn Patienten trifft dies allerdings aufgrund der durchschnittlich eher jugendlichen Patienten kaum zu, ist aber für die Behandlung der oft älteren Rheumapatienten bedeutsam.

Beobachtet wurde unter Infliximab eine Leberwerterhöhung.

Denkbar wäre auch das erhöhte Risiko, später ein Malignom zu entwickeln, wie es generell für die Unterdrückung des Immunsystems angenommen wird. Dafür fehlen jedoch bisher Langzeitdaten.

Verfügbarkeit: Infusion

Handelsname: Remicade®

Was sind Probiotika und wem helfen sie?

Einen neuen therapeutischen Ansatz zur Therapie der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen stellen die Probiotika dar. Unter Probiotika versteht man lebende apathogene (d.h. keine Krankheit verursachende) Bakterien. Der bekannteste apathogene Bakterienstamm ist der Stamm E. coli Nissle 1917 (Mutaflor®).

Vermutlich ist ein verändertes Keimspektrum an der Entstehung der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen beteiligt. Die Probiotika tragen zur Wiederherstellung der normalen Darmflora bei und stabilisieren die Barrierefunktion der Darmwand. Sie stellen somit einen praktisch nebenwirkungsfreien therapeutischen Ansatz dar.

Nach den ersten Untersuchungen an Tiermodellen liegen auch für die Anwendung beim Menschen Daten vor, die eindeutig die Wirksamkeit nachweisen konnten. Für die Colitis ulcerosa gilt es als gesichert, dass E. coli Nissle 1917 einen inaktiven Krankheitszustand herbeiführen (Remission) und erhalten kann. Dieser Nachweis gelang für die leicht- bis mittelschwere Colitis ulcerosa im Vergleich zu einer niedrigdosierten 5-Aminosalizylsäuretherapie.

Für die Behandlung des Morbus Crohn liegen (noch) keine Daten vor, die ausreichen, um eine Behandlungsempfehlung auszusprechen.

Weitere Studien untersuchten den Einsatz der Probiotika zur Vorbeugung und Therapie der Pouchitis. Hierfür wurden andere Probiotika eingesetzt, VSL#3® (Lactobacillen, Bifidobakterien, Streptococcus salivarius subspecies thermophilus). Die getestete Kombination der Bakterienstämme war wirksam, doch fehlen auch hier Bestätigungen aus weiteren Studien, bevor eine generelle Empfehlung ausgesprochen werden kann.

Mutaflor® wird im Allgemeinen mit 20-100 mg einschleichend dosiert, um die anfänglich auftretenden Blähungen zu minimieren, im Verlauf werden 200 mg täglich verordnet. Nach Passage des Magens wird Mutaflor® im Dünn- und Dickdarm freigesetzt und wirkt im Darm, ohne in die Blutbahn aufgenommen zu werden.

Nebenwirkungen: Mutaflor® ist bis auf die Blähungen praktisch ohne Nebenwirkungen und kann bedenkenlos verordnet werden. Bedeutsam ist, dass die gleichzeitige Einnahme von 5-Aminosalizylsäure das Wachstum der Probiotika hemmt und daher die Einnahme zeitversetzt erfolgen sollte. Die gleichzeitige Anwendung von Antibiotika zerstört die Darmbakterien und hebt die Wirkung der Probiotika auf.

Verfügbarkeit: Kapseln, Suspension

Handelsname: Mutaflor®

Welche Rolle spielt Weihrauch bei der Behandlung der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen?

Weihrauch spielt seit Jahrhunderten eine wichtige Rolle bei der Therapie chronischer Entzündungen und ist eines der bekanntesten Medikamente der Ayurvedischen Medizin (Harmonie zwischen dem Einzelnen und dem Universum). Den im Weihrauch enthaltenen Boswelliasäuren (Boswellia serrata) werden entzündungshemmende Eigenschaften zugeschrieben. Durch erste wissenschaftliche Untersuchungen konnte dieser entzündungshemmende Effekt für Patienten mit leichtgradig aktivem Morbus Crohn gesichert werden. Verglichen wurde Boswellia serrata (3x1,2 g) mit Mesalazin (3x1,5 g) und wirkte nicht schlechter. Daher könnte dieser Weihrauchextrakt zukünftig eine Alternative für geringe entzündliche Schübe der Morbus Crohn Patienten sein. Mit einem Wirkungseintritt ist nach ca. 4wöchiger Behandlung zu rechnen. Um generelle Empfehlungen aussprechen zu können, wären größere wissenschaftliche Untersuchungen (Dosierung, Dauer der Behandlung) erforderlich. Weihrauch ist praktisch nebenwirkungsfrei und weist eine hohe Patientenakzeptanz auf. Allerdings wird die Therapie mit Weihrauch aufgrund der unzureichenden Datenlage nicht von den Krankenkassen bezahlt. Problematisch ist auch, dass das in Indien hergestellte Präparat nicht in jeder Kapsel eine definierte Wirkstoffmenge aufweist.

Hervorzuheben ist, dass die alleinige Behandlung einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung mit Weihrauchpräparaten derzeit nicht empfohlen werden kann und Weihrauch allenfalls als Ergänzung zur studientechnisch abgesicherten Behandlung zu sehen ist.

Verfügbarkeit: Pulver, Kapseln

Handelsnamen: z.B. Sallaki®, H15®, Boswelic

Welche Medikamente werden derzeit erforscht?

Forschungsziel ist es wirkungsvolle, aber auch nebenwirkungsarme oder -freie neue Behandlungsstrategien zu entwickeln. Einen neuen therapeutischen Ansatz ohne relevante Nebenwirkungen stellen die Probiotika dar. Nachdem in Studien ihre Wirksamkeit für die Colitis ulcerosa gelang (siehe unter 4.6.) laufen Untersuchungen bezüglich der Wirksamkeit bei Morbus Crohn und zur Therapie und Verhütung einer Pouchitis bei Patienten mit Colitis ulcerosa nach operativer Dickdarmentfernung.

Einen Therapieansatz ohne Nebenwirkungen stellt auch die Behandlung von Patienten mit Colitis ulcerosa mit Lecithin dar. Hintergrund dieser Therapie ist die Beobachtung, dass der Schleimgehalt im Darm bei Patienten mit Colitis ulcerosa im Vergleich zu Gesunden und Patienten mit Morbus Crohn vermindert ist. Der überwiegende Bestandteil dieses Schleimes ist Lecithin. So ergab sich die Idee, den Patienten diesen fehlenden „Baustein“ zu liefern. Ziel ist es, die Darmschleimhaut wieder in das Gleichgewicht zu bringen, damit sie ihrer Schutzfunktion nachkommen kann. Erste Studien zeigten einen Erfolg einer derartigen Behandlung, so dass derzeit weitere Untersuchungen laufen.

Eine weitere nebenwirkungsfreie Behandlungsoption stellt die Gabe von Trichuris suis Eiern dar. Dabei handelt es sich um Eier des Peitschenwurmes, welcher normalerweise Schweine befällt, während der Wurm im menschlichen Körper nicht lebensfähig ist. Diese Behandlung soll das Immunsystem des Körpers auf die Abwehr dieser technisch aufbereiteten und gereinigten Eier lenken und dafür die Aktivität der chronischen Darmentzündung drosseln. Diese Behandlungsoption funktionierte sowohl bei Patienten mit Morbus Crohn als auch bei Patienten mit Colitis ulcerosa, die auf herkömmliche Behandlung nicht ausreichend angesprochen haben. Allerdings reichen die vorliegenden Daten noch nicht aus, um eine Behandlungsempfehlung aussprechen zu können.

Allerdings machen sich auch Untersuchungen zu weiteren Immununterdrückern erforderlich, da nicht alle Patienten dauerhaft auf die bisher bekannten Medikamente ansprechen oder Nebenwirkungen bestimmte Behandlungen verbieten.

Ein neues Immunsuppressivum stellt das 6-Thioguanin dar. Es ist die eigentliche Wirkform, zu der das bisher übliche Azathioprin und auch das 6-Mercaptopurin im Körper umgewandelt werden. Da auf dem Wege der Umwandlung zahlreiche Nebenwirkungen auftreten können (siehe unter 4.3.1.) ist die direkte Gabe ein interessanter therapeutischer Ansatz. Auch für Patienten, welche kein Ansprechen auf Azathioprin oder 6-Mercaptopurin zeigten, könnte es eine therapeutische Alternative darstellen. Nach ersten Untersuchungen scheinen 40 mg täglich für eine Immunsuppression auszureichen. Allerdings traten darunter erhebliche Nebenwirkungen im Bereich der Leber (Knotenbildung, so genannte knotig regenerative Hyperplasie) auf.

Nachdem der TNF-alpha-Blocker Infliximab bei Morbus Crohn wirksam ist, konzentrierte sich die Forschung dessen Einsatz zur Therapie der Colitis ulcerosa. In den USA wurde Infliximab zur Behandlung mittelschwerer und schwerer Schübe zugelassen, wenn die verfügbare Standardtherapie erfolglos war. In Deutschland steht die Zulassung zur Therapie der Colitis ulcerosa noch aus, erfolgt voraussichtlich 2006.

Neben dem TNF-alpha-Blocker Infliximab werden und wurden zahlreiche andere Blocker entzündlicher Botenstoffe untersucht. Vor allem rein menschlichen Antikörpern galt das Interesse der Forschung. Vertreter der humanen Antikörperneutralisatoren stellen Etanercept (Enbrel®) und Adalimumab (Humira®, Trudexa®) dar. Während beide TNF-alpha Blocker zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis zugelassen sind, stehen sie für schwerkranke Patienten mit Morbus Crohn, als Reservemedikamente im Rahmen von Studien zur Verfügung. Allerdings zeigte Etanercept bisher keine sichere Wirkung für Patienten mit Morbus Crohn, während die Daten für Humira günstiger ausfielen, allerdings traten Fälle von Tuberkulose und lebensbedrohliche Infektionen (vor allem bei Patienten mit gleichzeitiger Immunsuppression) auf.